《美聯社》報導，Alcaraz是本屆美網第2種子，此前他因右手腕傷勢缺陣，錯過法網與溫網。他近期復出與Serena Williams搭檔參加混雙，比賽中，仍看得出生疏感。如今首輪就要面對狀態不俗的Safiullin，Alcaraz勢必得迅速調整。
Safiullin今年溫網一路闖進16強，途中先後擊敗Andrey Rublev與Joao Fonseca，直到第4輪才遭24座大滿貫冠軍Novak Djokovic淘汰，而且是苦戰4盤落敗。
兩人過去也曾有過兩次交手。Safiullin曾在2023年巴黎ATP 1000大師賽爆冷擊敗當時世界第2的Alcaraz；隔年巴黎奧運，Alcaraz則成功復仇，兩人目前各取1勝。
另一邊，男單頭號種子Alexander Zverev首輪將迎戰義大利選手Lorenzo Sonego。Zverev因原本的世界第1的Jannik Sinner退賽，升為本屆美網頭號種子。
女單方面，尋求三連霸的頭號種子Aryna Sabalenka首輪將對上Camila Osorio。近期在北美硬地賽季表現較為掙扎的Sabalenka，若順利晉級，8強可能遭遇溫網冠軍、6號種子Linda Noskova。
籤表焦點之一，就是46歲的Venus Williams與2020年澳網冠軍Sofia Kenin首輪正面碰頭。原本美國網球協會（USTA）為Venus發放外卡後，曾保留另一張外卡，若Serena Williams決定參加單打，極可能獲得這個名額。
不過，44歲的Serena最終決定只參加雙打，因此USTA日前將最後一張外卡頒給Kenin。沒想到抽籤結果讓Venus與Kenin提前碰頭，也讓外界不禁想像，如果Serena選擇參加單打，首輪甚至可能上演Williams姊妹對決。
此外，2016年美網冠軍Stan Wawrinka獲外卡參賽，這也是他宣布退休前最後一場大滿貫賽事，首輪將碰上2021年溫網亞軍Matteo Berrettini。
兩人連續第2項大滿貫賽事首輪交手，Berrettini上次在溫網以4盤勝出，而且4盤全部打進搶七。
部分首輪對戰組合仍須等到會外賽結束後才能確定，包括11號種子Marta Kostyuk與17號種子、菲律賓的Alex Eala，都還在等待最後的對手出爐。