Pegula與Kenin這場美國內戰原被預期會競爭激烈，畢竟Kenin曾在2020年拿下澳網冠軍，且首輪才擊敗傳奇球星Venus Williams。不過比賽開打後，Pegula幾乎從頭到尾掌握節奏，僅耗時56分鐘就拿下勝利，這也是Pegula繼續朝大滿貫冠軍目標前進的重要一步，下一輪她將迎戰加拿大好手Leylah Fernandez。Pegula目前世界排名第3，在今年澳網打進4強、溫網闖進8強，若能在美網走得更遠，還有機會挑戰登上世界球后寶座。
另一場受到矚目的賽事則是Muchova對Boulter，第7種子Muchova展現壓倒性的比賽內容，僅讓Boulter拿到1局。比賽原本受雨勢影響，場地安排有所調整，最後移至有屋頂的場地進行；Boulter賽後坦言，關閉屋頂後的環境、觀眾聲音以及整體比賽條件都讓自己難以適應，最終遭遇一場相當艱難的敗仗。Muchova則延續近期的強勢表現，比賽開局便掌握主動權，不僅在底線對抽中保持穩定，也不斷透過落點與節奏變化迫使對手失誤，最後甚至讓Boulter在第2盤一局未得。另外，11號種子Marta Kostyuk以6比1、7比5擊敗2017年美網冠軍Sloane Stephens。Stephens首輪擊敗Clara Tauson，原本期待能在紐約延續好表現，但面對Kostyuk後很快陷入被動。Kostyuk拿下首盤後，第2盤雖遭遇Stephens反擊，仍在關鍵時刻穩住局面，最終直落2晉級。
不過，相較於場上的競爭，今年美網第4日最大共同對手仍是天氣。紐約連續降雨讓外圍球場比賽一再中斷，甚至部分首輪賽事拖到第4天才完成。在Coco Gauff、Sabalenka、Iga Swiatek等熱門選手陸續展開爭冠之路的情況下，Pegula與Muchova的強勢晉級，也讓女單競爭更加受到關注。尤其今年賽程受到雨勢嚴重干擾，球員除了必須準備面對對手，也得處理比賽延誤、場地更換與休息時間縮短等挑戰。
